Δημοσιεύστε τα άρθρα σας! Οποιοδήποτε άρθρο έχετε σχετικό με το περιεχόμενο του blog, και θέλετε να το μοιραστείτε μαζί μας, στείλτε το στο email που θα βρείτε στο προφίλ μου. Share your knowledge!

Παρασκευή, 9 Μαΐου 2008

Απορρόφηση των φαρμάκων

ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ
Η απορρόφηση καθορίζει την ταχύτητα και την έκταση της εισόδου ενός φαρμάκου από το σημείο εφαρμογής στην κυκλοφορία του αίματος. Συνήθως, τα φάρμακα πρέπει να διαπεράσουν τον βλεννογόνο του πεπτικού συστήματος, ή το τοίχωμα των τριχοειδών αγγείων (π.χ. μετά από ενδομυϊκή ένεση). Η είσοδος στο αίμα εξαρτάται από τις φυσικοχημικές ιδιότητες των φαρμάκων.

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ∆ΙΕΛΕΥΣΗΣ ΤΩΝ ΜΕΜΒΡΑΝΩΝ
Οι μηχανισμοί διέλευσης των μεμβρανών διακρίνονται σε ενεργητικούς και παθητικούς. Στους ενεργητικούς μηχανισμούς ανήκουν η διευκολυνόμενη διάχυση, η ενεργητική μεταφορά και η ενδοκύτωση. Παθητικοί μηχανισμοί είναι η διάχυση και η διήθηση.

Ενεργητικοί μηχανισμοί

1. Ενεργητική μεταφορά. Είναι λειτουργία που απαιτεί ενέργεια, επειδή μπορεί να γίνει αντίθετα προς το πρανές συγκέντρωσης. Για την πραγματοποίησή της καταναλώνεται ενέργεια, συνήθως με τη διαμεσολάβηση του ενζύμου Νa+-Κ+-ATPάση. Προϋποθέτει την ύπαρξη ενός λιποδιαλυτού μορίου στη μεμβράνη, που δρα ως υποδοχέας και ως φορέας για το φάρμακο. Μετά τη μεταφορά στην εσωτερική επιφάνεια του κυττάρου, ο ελεύθερος φορέας ξαναγυρίζει στην εξωτερική επιφάνεια, παραλαμβάνει νέο μόριο φαρμάκου κ.ο.κ. Η ενεργητική μεταφορά είναι ιδιαίτερα σημαντικός μηχανισμός για την απορρόφηση υδατοδιαλυτών φαρμάκων στο εντερικό επιθήλιο και για την απέκκρισή τους στη χολή και στα ούρα.
2. ∆ιευκολυνόμενη διάχυση. Ο μηχανισμός αυτός αφορά κυρίως υδατάνθρακες ή αμινοξέα, καθώς και φάρμακα που είναι παράγωγα των προηγουμένων. Απαιτεί κατανάλωση ενέργειας, είναι απαραίτητη η παρουσία ειδικού μεμβρανικού φορέα, αλλά ακολουθεί πάντοτε το πρανές της συγκέντρωσης του φαρμάκου.
3. Ενδοκύτωση (πινοκύτωση ή φαγοκύτωση). Είναι μηχανισμοί πολύπλοκοι που απαιτούν ενέργεια και διαδραματίζουν κάποιο ρόλο στην απορρόφηση ορισμένων μεγαλομοριακών ουσιών, κυρίως πρωτεϊνικής φύσης.

Παθητικοί μηχανισμοί
1. ∆ιήθηση. Ο φραγμός των βιολογικών μεμβρανών έχει το χαρακτήρα της βασικής λιποειδικής δομής, όπου συνυπάρχουν πόροι με υδρόφιλο τοίχωμα. Κατά τη διήθηση, οι υδατοδιαλυτές ουσίες περνούν μέσα από αυτούς τους πόρους, λόγω πρανούς υδροστατικής ή ωσμωτικής πίεσης. Τέτοιο παράδειγμα διήθησης αποτελεί το τοίχωμα του νεφρικού σπειράματος, όπου διαπερνούν μεταξύ των άλλων, νερό, ουρία, λευκωματίνη (κατά ένα μέρος) και πολλά φάρμακα.
2. ∆ιάχυση. Αποτελεί τον πιο κοινό τρόπο διακίνησης μορίων μέσω κυτταρικών μεμβρανών. ∆εν απαιτεί ενέργεια και ακολουθεί τον ‘νόμο του Fick’:

D=K A (C1 – C2)/d

D: βαθμός διάχυσης
A: επιφάνεια της μεμβράνης που συμμετέχει στη διάχυση
C1 – C2: διαφορά της συγκέντρωσης στα δύο διαμερίσματα που διαχωρίζει η μεμβράνη
d: πάχος της μεμβράνης
K: σταθερά διάχυσης της ουσίας
Η σταθερά Κ εξαρτάται από τη θερμοκρασία και από: α. το μοριακό βάρος και τη μοριακή δομή, β. τη λιποδιαλυτότητα (ευθέως ανάλογη προς αυτή), και γ. το βαθμό ιονισμού (αντιστρόφως ανάλογη προς το βαθμό διάστασης του μορίου).
α. Το μοριακό βάρος και η μοριακή δομή (χωροδιάταξη) της ουσίας. Έχει υπολογισθεί πως Μ.Β. 1.000 είναι το όριο πάνω από το οποίο μια ουσία πολύ δύσκολα μπορεί να διαχυθεί (τα περισσότερα φάρμακα έχουν Μ.Β. μέχρι 500).
β. Η λιποδιαλυτότητα εξαρτάται από τη δομή του μορίου και συγκεκριμένα από το ποσό των υδρόφιλων και λιπόφιλων ομάδων. Οι ηλεκτρολύτες, τα οξέα και οι βάσεις, ανήκουν στις υδατοδιαλυτές ουσίες. Η λιποδιαλυτότητα μιας ουσίας καθορίζεται με το ‘ισοδύναμο κατανομής μεταξύ ελαίου και ύδατος’.
γ. Ο ιονισμός της ουσίας. Οι βιολογικές μεμβράνες, λόγω της πολικότητας του λιποειδικού τους τμήματος, μπορούν να διαπεραστούν μόνο από μη ιονισμένες ουσίες. Τα περισσότερα φάρμακα είναι ασθενή οξέα ή ασθενείς βάσεις, δηλαδή ουσίες που μπορεί να βρίσκονται σε ιονισμένη μορφή.
Ο βαθμός ιονισμού ενός οξέος ή μιας βάσης εξαρτάται από το pH του περιβάλλοντος, και έχει βρεθεί ότι υπάρχει δυναμική ισορροπία μεταξύ του ιονισμένου και μη ιονισμένου κλάσματος της ουσίας. Η ακριβής τιμή της σχέσης των δύο μορφών καθορίζεται από την ‘εξίσωση των Henderson-Hasselbach’, που είναι:
α. για τα οξέα

pKa = pH + log [ μη ιονισμένο ] /[ ιονισμένο ]

β. για τις βάσεις

pKb = pH + log [ ιονισμένο ]/ [μη ιονισμένο ]

Ο όρος pK σημαίνει τον αρνητικό δεκαδικό λογάριθμο της σταθεράς διάστασης μιας ουσίας. Εάν το pH ισούται με το pK, όπως προκύπτει από τις παραπάνω εξισώσεις, η ουσία θα είναι ιονισμένη κατά 50%. Επειδή τα περισσότερα φάρμακα είναι ασθενή οξέα ή βάσεις, η τιμή pKa ή pKb είναι συνήθως πολύ κοντά στο ουδέτερο pH.
Ο ιονισμός είναι, από άποψη σπουδαιότητας για τη διάχυση, ο δεύτερος κατά σειρά σημαντικός παράγοντας μετά τη λιποδιαλυτότητα. Άλλωστε, αυτές οι ιδιότητες έχουν κάποια συσχέτιση, δεδομένου ότι οι ιονισμένες ουσίες είναι πολικές, δημιουργούν εύκολα δεσμούς υδρογόνου με τα δίπολα των μορίων του νερού, και γίνονται έτσι υδατοδιαλυτές. Οι τιμές του pH από τις δύο πλευρές μιας ημιδιαπερατής μεμβράνης έχουν πολύ μεγάλη σημασία για την πορεία της διάχυσης, επειδή συντηρούν ένα διαρκές πρανές συγκέντρωσης για τη μη ιονισμένη ουσία, ενώ η ολική συγκέντρωση μπορεί να είναι παρ’όλα αυτά πολλαπλάσια.
Αυτό συμβαίνει γιατί η διάχυση δεν επηρεάζεται από το πρανές της ολικής συγκέντρωσης της ουσίας, αλλά ακολουθεί μόνον το πρανές συγκέντρωσης των μη ιονισμένων μορίων, επειδή μόνον αυτά μπορούν να διαχυθούν δια μέσου της μεμβράνης. Για την απορρόφηση και την απέκκριση των φαρμάκων είναι σημαντικό να θυμάται κανείς ότι για υψηλές τιμές pH οι βάσεις γενικώς διαπερνούν τις βιολογικές μεμβράνες ευκολότερα από τα οξέα, και αντιστρόφως. Η ασπιρίνη, καθώς και άλλα ασθενή οξέα, απορροφώνται εύκολα από το στομάχι εξαιτίας του όξινου pH των γαστρικών υγρών. Οι ασθενείς βάσεις απορροφώνται καλύτερα στο αλκαλικό περιβάλλον του εντερικού περιεχομένου. Στους νεφρούς, το όξινο περιβάλλον του πρόουρου ευνοεί την επαναρρόφηση των ασθενών οξέων από τα ουροφόρα σωληνάρια προς το μεσοκυττάριο υγρό και την κυκλοφορία του αίματος. Η αλκαλοποίηση των ούρων έχει ως αποτέλεσμα την ταχύτερη νεφρική απέκκριση αυτών των ουσιών.

ΤΡΟΠΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

Ο συνηθέστερος τρόπος χορήγησης είναι από το πεπτικό σύστημα, με σκοπό την εντερική απορρόφηση (από του στόματος, per os, p.o.), ή την είσοδο στην κυκλοφορία του αίματος από τον βλεννογόνο του στόματος (υπογλώσσια δισκία, s.l.) ή τον βλεννογόνο του ορθού (υπόθετα, supp.).
Η παρεντερική χορήγηση φαρμάκων αφορά συνήθως την ενδομυϊκή (i.m.), την ενδοφλέβια (i.v.) και την υποδόρια (s.c.) ένεση. Σπανίως, υπάρχει ανάγκη ενδοδερμικής, ενδορραχιαίας, ενδοπλευρικής, ενδαρθρικής ή ενδαρτηριακής ένεσης. Ως παρεντερική χορήγηση θεωρείται και η τοπική εφαρμογή φαρμάκων στο δέρμα και τους βλεννογόνους (πλην του πεπτικού συστήματος). Ειδική περίπτωση χορήγησης αποτελούν οι εισπνοές, που αφορούνσυνήθως φάρμακα προοριζόμενα για τοπική δράση στο πνευμονικό παρέγχυμα. Τέλος, ορισμένα φάρμακα χορηγούνται με ειδική επικολλητική ταινία, με σκοπό να δράσουν στους εντω βάθει ιστούς.
Χορήγηση από το πεπτικό σύστημα
Η p.o. λήψη φαρμάκων, με κατάποση, παρουσιάζει πολλά πλεονεκτήματα:
  • Είναι ανώδυνη και εύκολη.
  • Η διάλυση του φαρμάκου διευκολύνεται λόγω των άφθονων πεπτικών εκκρίσεων, ενώ οι μεταβολές του pH κατά μήκος της πεπτικής οδού παρέχουν κατάλληλο περιβάλλον για απορρόφηση πρακτικώς σε όλα τα φάρμακα.
  • Η μεγάλη κινητικότητα, η μεγάλη επιφάνεια και η άφθονη αιμάτωση του πεπτικού βλεννογόνου, διευκολύνουν πολύ την απορρόφηση.
  • Ο ρυθμός απορρόφησης μπορεί να μεταβληθεί ανάλογα με τη φαρμακοτεχνική μορφή (ευκολία αποσάθρωσης δισκίων, διαλυτότητα του περιβλήματος της κάψουλας, μέγεθος των κοκκίων που περιέχει η κάψουλα κ.ά.).
  • Η σχετικά αργή απορρόφηση από το πεπτικό (το γρηγορότερο που μπορεί να αρχίσει να απορροφάται μία ουσία είναι 20-30 min μετά τη χορήγηση). Έτσι, σε περίπτωση λάθους υπάρχει η δυνατότητα έγκαιρης επέμβασης.
  • Η απορρόφηση ορισμένων φαρμάκων από τη στοματική κοιλότητα ή από το ορθό, παρέχει τη δυνατότητα της απ’ευθείας εισόδου στη μεγάλη κυκλοφορία, παρακάμπτοντας τον εντερικό βλεννογόνο και το ήπαρ, που θα μπορούσαν να μεταβολίσουν και να αδρανοποιήσουν το φάρμακο (‘φαινόμενο αρχικής διάβασης’).
  • Έχει χαμηλό κόστος, επειδή δεν απαιτούνται στείρες συνθήκες κατά την παρασκευή και τη χορήγηση του φαρμάκου.

Η από του στόματος χορήγηση έχει και ορισμένα μειονεκτήματα:
  • Πολλές ουσίες διασπώνται από τα πεπτικά υγρά, όπως οι πρωτεΐνες, η αδρεναλίνη και η ισταμίνη.
  • Η μεταβολική αδρανοποίηση της ουσίας στο επιθήλιο του εντέρου και στο ήπαρ.
  • Η τροφή ή η παρουσία άλλων φαρμάκων μπορεί να επιβραδύνει την απορρόφηση ή και να την εμποδίσει ολοσχερώς.
  • Επηρεάζεται από τη γενική κατάσταση του ασθενούς (αχλωρυδρία, υποχλωρυδρία, έμετος, διάρροια, μεταβολές στη κυκλοφορία του πεπτικού), καθώς και από φάρμακα που επιδρούν στην πεπτική λειτουργία.
Από όλα τα παραπάνω, προκύπτει το γενικό συμπέρασμα ότι δεν είναι δυνατή η ακριβής δοσολογία, όταν μία ουσία δίνεται από το πεπτικό. Στις περιπτώσεις αυτές, η απορρόφηση ακολουθεί εκθετική κινητική, επειδή μόνον ένα ποσοστό της δόσης θα εισέλθει στην κυκλοφορία του αίματος.

Παρεντερική χορήγηση

1. Ενδοφλέβια. Πλεονεκτήματα της ενδοφλέβιας χορήγησης είναι η ακρίβεια της δοσολογίας και η ταχύτητα άφιξης του φαρμάκου στα σημεία δράσης. Με την ένεση εξασφαλίζεται γραμμική κινητική απορρόφησης, επειδή όλο το ποσό της δόσης εισέρχεται στηνκυκλοφορία του αίματος.
Η διάρκεια της ένεσης πρέπει να είναι τουλάχιστον ένα λεπτό, ούτως ώστε να υπάρχει η δυνατότητα να αναμιχθεί το φάρμακο με τον ολικό όγκο αίματος. Μπορούν να χορηγηθούν φάρμακα που διασπώνται στο πεπτικό σύστημα. Αποτελεί ιδανική λύση, όταν ο ασθενής δεν είναι σε θέση να συνεργασθεί (π.χ. σε κώμα), ή όταν θέλουμε να επιτύχουμε σταθερά επίπεδα στο αίμα για μεγάλο διάστημα (ενδοφλέβια έγχυση).
Μειονέκτηματα της ενδοφέβιας ένεσης είναι η πιθανότητα εμβολής(π.χ. όταν χορηγούνται ενδοφλεβίως ενέσιμα διαλύματα που προορίζονται για ενδομυϊκή χορήγηση, ή χαλασμένα παλαιά διαλύματα φαρμάκων), η δημιουργία θρόμβου κατά την διάρκεια παρατεταμένης στάγδην έγχυσης στο σημείο της βελόνας ή του φλεβοκαθετήρα, καθώς και η εμφάνιση αλλεργικών αντιδράσεων.
2. Ενδομυϊκή. Μετά από ενδομυϊκή χορήγηση, η απορρόφηση του φαρμάκου γίνεται σε 10-30 min. Παράγοντες που επιδρούν στην απορρόφηση είναι η αιμάτωση στο σημείο της ένεσης, οι φυσικοχημικές ιδιότητες του φαρμάκου (λιποδιαλυτότητα, βαθμός ιονισμού και M.Β.) καθώς και ο όγκος και η ωσμωτικότητα του διαλύματος. Τα μικρά μόρια εισέρχονται αμέσως στα τριχοειδή του αίματος, ενώ οι μεγαλομοριακές ενώσεις (π.χ. πρωτεΐνες) περνούν στο αίμα μέσω των λεμφαγγείων. Το φάρμακο είναι δυνατό να δοθεί σε τέτοια μορφή (εναιώρημα κρυστάλλων) ώστε η απορρόφησή του να διαρκεί μέρες.
Μειονεκτήματα της ενδομυϊκής χορήγησης είναι ο πόνος, ο περιορισμένος όγκος της ένεσης και ο πιθανός κίνδυνος τοπικού ερεθισμού ή τοπικής μόλυνσης (δημιουργία αποστήματος).
3. Υποδόρια. Η απορρόφηση είναι περίπου το ίδιο γρήγορη και εξαρτάται από τους ίδιους παράγοντες όπως και στην ενδομυϊκή χορήγηση. Τα πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα είναι επίσης τα ίδια. ∆ιαλύματα με αλκαλικό pH προκαλούν έντονο τοπικό ερεθισμό. Η εμφύτευση ειδικών υποδορίων δισκίων έχει χρησιμοποιηθεί σε ενήλικες για τη μακροχρόνια χορήγηση κάποιου φαρμάκου (π.χ. ορισμένες στεροειδείς ορμόνες). Μεταβάλλοντας το σχήμα του υποδορίου δισκίου, μπορεί να τροποποιηθεί η ταχύτητα απελευθέρωσης του δραστικού συστατικού και ο ρυθμός εισόδου στην κυκλοφορία.
4. Τοπική εφαρμογή στο δέρμα. Η διαπερατότητα του δέρματος ποικίλλει από άτομο σε άτομο, καθώς και από περιοχή σε περιοχή του σώματος στο ίδιο άτομο. Ο κύριος φραγμός είναι οι επιφανειακές στιβάδες της κερατίνης που διαθέτει η επιδερμίδα. Σκευάσματα που απλώνονται στην επιφάνεια της επιδερμίδας προορίζονται συνήθως για τοπική δράση. Είναι, όμως, δυνατή η απορρόφησή τους, ιδιαίτερα όταν πρόκειται για λιποδιαλυτές ουσίες, ή όταν το δέρμα είναι τραυματισμένο και λείπουν οι επιφανειακές στιβάδες. Για τους βλεννογόνους, ισχύει ότι και για το δέρμα, με τη διαφορά ότι οι βλεννογόνοι δεν αποτελούν τόσο σημαντικό φραγμό για τις υδατοδιαλυτές ουσίες όπως το δέρμα.
5. Εισπνοές. Αφορούν φάρμακα που προορίζονται είτε για τοπική δράση στο αναπνευστικό σύστημα (αντιασθματικά), ή για συστηματική δράση (γενικά αναισθητικά). Όταν ένα φάρμακο χρησιμοποιείται με τη μορφή ψεκασμών, πρέπει το μέγεθος των σταγονιδίων να μη υπερβαίνει το 1 μ σε διάμετρο, γιατί διαφορετικά εγκλωβίζεται στο βρογχικό δέντρο και δεν μπορεί να φτάσει μέχρι τις κυψελίδες. Εκτός από αυτόν τον τεχνικό περιορισμό, μειονέκτημα των εισπνοών είναι η πιθανότητα να εισέλθει στην κυκλοφορία του αίματος ένα φάρμακο που προορίζεται για τοπική δράση. Ορισμένα εισπνεόμενα διατίθενται με λεπτοκοκκιώδη μορφή, μέσα σε ειδικές κάψουλες που θραύονται και εισπνέονται ως στερεό ‘εκνέφωμα’.
ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ
Τα περισσότερα φάρμακα κυκλοφορούν στο εμπόριο ως ‘φαρμακοτεχνικά σκευάσματα’
(ή ‘ιδιοσκευάσματα’) με τη μορφή μίγματος δραστικών συστατικών και αδρανών εκδόχων.
Αρκετά συχνά, κάποιο δραστικό συστατικό διατίθεται με πολλά εμπορικά ιδιοσκευάσματα μίας συγκεκριμένης φαρμακοτεχνικής μορφής (π.χ. δισκία), ή πολλών διαφορετικών μορφών (π.χ. δισκία και σιρόπι). Στις περιπτώσεις αυτές, έχει μεγάλη πρακτική σημασία η ομοιότητα της βιοδιαθεσιμότητας όλων των παρεμφερών ιδιοσκευασμάτων, ιδιαίτερα όταν κυκλοφορούν με την ίδια φαρμακοτεχνική μορφή και προορίζονται για χορήγηση από του στόματος
(βιοϊσοδυναμία). Η φαρμακοτεχνική μορφή, όπως και τα έκδοχα, έχει ως στόχο να καταστήσει το φάρμακο περισσότερο εύληπτο και αποτελεσματικό, δηλαδή να βελτιώσει τις οργανοληπτικές του ιδιότητες. Οι μορφές των φαρμάκων μπορεί να είναι δισκία, κάψουλες, υπόθετα, εναιωρήματα, απλά διαλύματα, σιρόπια, βάμματα, ενέσιμα διαλύματα, οφθαλμικά διαλύματα,αλοιφές, εμποτισμένα αυτοκόλλητα, εισπνεόμενα.

Πηγή (αρχείο σε pdf)

Δεν υπάρχουν σχόλια: