Δημοσιεύστε τα άρθρα σας! Οποιοδήποτε άρθρο έχετε σχετικό με το περιεχόμενο του blog, και θέλετε να το μοιραστείτε μαζί μας, στείλτε το στο email που θα βρείτε στο προφίλ μου. Share your knowledge!

Πέμπτη, 15 Μαΐου 2008

Απομάκρυνση των φαρμάκων

Η εναποθήκευση, ο μεταβολισμός και η απέκκριση είναι οι μηχανισμοί με τους οποίους τα φάρμακα απομακρύνονται τελικώς από το σημείο όπου δρουν. Η εναποθήκευση φαρμάκων στο λιπώδη ιστό παίζει σημαντικό ρόλο για την απομάκρυνση από την κυκλοφορία των λιποδιαλυτών φαρμάκων.
Η απέκκριση από τους νεφρούς, το χοληφόρο σύστημα, το έντερο και τους πνεύμονες, συμβάλλει στην απομάκρυνση των περισσότερων φαρμάκων. Από αυτές τις οδούς, κυριότερη είναι η νεφρική, η οποία επιτελείται με διήθηση στο μαλπιγγιανό σπείραμα ή με ενεργητική απέκκριση στα ουροφόρα σωληνάρια.
Το ποσοστό του φαρμάκου που αποβάλλεται στα ούρα είναι το τελικό συνολικό αποτέλεσμα τριών λειτουργιών: της σπειραματικής διήθησης, της σωληναριακής απέκκρισης και της σωληναριακής επαναρρόφησης.
Για τη σπειραματική διήθηση, σημαντικό ρόλο παίζει το επίπεδο του αδέσμευτου φαρμάκου στο πλάσμα, επειδή το μαλπιγγιανό σπείραμα δεν είναι διαπερατό στις πρωτεΐνες. Καθώς το ελεύθερο κλάσμα μεταφέρεται στον αυλό του σωληναρίου, αντικαθίσταται προοδευτικά από μόρια που αποσυνδέονται από τις πρωτεΐνες. Επομένως, για τη σπειραματική απέκκριση σημαντικό ρόλο παίζει το συνολικό επίπεδο του φαρμάκου στο πλάσμα.
Για την επαναρρόφηση από το σωληναριακό αυλό προς τον μεσοκυττάριο χώρο (διάχυση), σημαντικό ρόλο παίζει η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πρόουρο, η λιποδιαλυτότητά του και ο βαθμός ιονισμού.
Η νεφρική απέκκριση εκτιμάται ποσοτικά με τη μελέτη της κάθαρσης. Με τον όρο ‘νεφρική κάθαρση του πλάσματος’ (clearance), εννοούμε τον όγκο του πλάσματος που περιέχει το ποσό εκείνο του φαρμάκου που αποβάλλεται στα ούρα σε ένα λεπτό.
Ο υπολογισμός της κάθαρσης γίνεται με τον τύπο:

Κάθαρση (ml/min) = KxV/P

Κ: συγκέντρωση του φαρμάκου στα ούρα
V: όγκος των ούρων που απεκκρίνεται σε ένα λεπτό
P: συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα
Εκτός από τους νεφρούς, ένα φάρμακο μπορεί να απεκκριθεί από τα ηπατοκύτταρα στα χοληφόρα τριχοειδή και να καταλήξει έτσι στον εντερικό αυλό. Εάν οι ιδιότητες του μορίου είναι τέτοιες ώστε να ευνοείται η εντερική απορρόφηση, το φάρμακο θα εισέλθει στην εντεροηπατική κυκλοφορία όπου η ηπατική απέκκριση και η εντερική επαναρρόφησή του θα συνεχισθούν μέχρι να μεταβολισθεί ή να απομακρυνθεί με τα ούρα.
Η χοληφόρος οδός έχει σημασία για την απέκκριση των φαρμάκων εκείνων που ιονίζονται στο pH του εντερικού αυλού και έτσι ‘παγιδεύονται’ και αποβάλλονται. Τα μόρια εκείνα που εμφανίζουν πολικότητα και έχουν Μ.Β. μεγαλύτερο από 300 αποβάλλονται σχεδόν αποκλειστικά από τη χολή.
Οι πνεύμονες είναι η κύρια οδός αποβολής ουσιών που είναι πτητικές στη θερμοκρασία του σώματος. Ο βαθμός πτητικότητας αυτών των ουσιών καθορίζει και το ποσοστό που τελικώς θα αποβληθεί με τον εκπνεόμενο αέρα (η παρουσία της αιθυλικής αλκοόλης στον εκπνεόμενο αέρα αποτελεί τη βάση για τον πρόχειρο έλεγχο του βαθμού μέθης των οδηγών).
Η διάρκεια μιας φαρμακολογικής ενέργειας καθορίζεται από τον χρόνο που διατηρούνται δραστικά τα επίπεδα ενός φαρμάκου μετά τη χορήγησή του. Όταν η συγκέντρωση στο πλάσμα υπερβεί το ελάχιστο δραστικό επίπεδο, εμφανίζονται τα πρώτα αντιληπτά αποτελέσματα της αντίστοιχης φαρμακολογικής ενέργειας.
Σημαντικό ρόλο παίζουν το επίπεδο της δόσης και η ταχύτητα απορρόφησης, κατανομής και απομάκρυνσης του φαρμάκου. Όταν η συγκέντρωση πέσει κάτω από το ελάχιστο δραστικό επίπεδο, σταματά κάθε εκδήλωση της φαρμακολογικής ενέργειας.
Η απλή δόση είναι το ποσό ενός φαρμάκου που χορηγείται όλο μαζί, για να δράσει για ένα καθορισμένο χρονικό διάστημα. Τα συνηθισμένα φαρμακοτεχνικά σκευάσματα κάθε φαρμάκου (δισκία, φύσιγγες, υπόθετα κ.λ.π.) περιέχουν μία απλή δόση. Η ημερήσια δόση είναι το ποσό του φαρμάκου που χορηγείται κατά τη διάρκεια του 24ώρου, είτε σε μία εφ'άπαξ δόση, είτε συνήθως σε 3 ή 4 απλές δόσεις (ανά 8ωρο ή 6ωρο). Η συνολική δόση του φαρμάκου με την οποία επιτυγχάνονται δραστικά επίπεδα στο πλάσμα ονομάζεται αρχική δόση (δόση εφόδου ή δόση κορεσμού). Για τη διατήρηση αυτών των δραστικών επιπέδων του φαρμάκου χορηγείται η δόση συντήρησης, που ισοδυναμεί με το ποσοστό της δόσης κορεσμού που καθημερινά απομακρύνεται από τον οργανισμό. Όταν το φάρμακο χορηγείται συχνότερα και σε μεγαλύτερες από τις συνιστώμενες δόσεις, υπάρχει περίπτωση να προκύψει άθροιση, με κίνδυνο τοξικών εκδηλώσεων.
Η μελέτη της απορρόφησης, της κατανομής και της απέκκρισης των φαρμάκων βασίζεται στη γενική αρχή ότι ο οργανισμός συμπεριφέρεται ως ένα πολύχωρο σύστημα. Η μετακίνηση του φαρμάκου από τον ένα χώρο στον άλλο είναι ευθέως ανάλογη του πρανούς συγκέντρωσης και γίνεται με εκθετικό τρόπο. Στη μονάδα του χρόνου, μετακινείται ένα σταθερό ποσοστό του φαρμάκου και όχι ένα σταθερό ποσό. Αυτό σημαίνει ότι τα περισσότερα φάρμακα παρουσιάζουν εκθετική κινητική (ή κινητική πρώτης τάξης) και όχι γραμμική (ή κινητική μηδενικής τάξης). Για λόγους απλούστευσης, δεχόμαστε ότι το φάρμακο κατανέμεται ομοιόμορφα μέσα στον οργανισμό. Έτσι, βασικό ρόλο στην κινητική διαδραματίζει θεωρητικά ο κεντρικός χώρος κατανομής, προς τον οποίο εισέρχεται και από τον οποίο απομακρύνεται το
φάρμακο (Σχήμα1).
Απέκκριση
^
|
|
Είσοδος φαρμάκου-------------> Κεντρικό διαμέρισμα<=====> Περιφερικό διαμέρισμα


Σχήμα 1. Ανοικτό δίχωρο σύστημα. Οι μεταβολές της συγκέντρωσης ενός φαρμάκου στον οργανισμό περιγράφονται επαρκώς με το μοντέλο του δίχωρου ανοικτού συστήματος, με έναν κεντρικό και έναν περιφερικό χώρο. Οι χώροι αυτοί δεν αναφέρονται σε συγκεκριμένα ανατομικά στοιχεία, αλλά είναι σχηματικοί. Θεωρητικά, ο κεντρικός χώρος αντιστοιχεί στο αίμα και στον εξωκυττάριο χώρο ιστών με πλούσια αιμάτωση, ενώ ο περιφερικός χώρος αντιπροσωπεύει ιστούς με φτωχότερη αιμάτωση, όπως το δέρμα, ο λιπώδης ιστός και οι μύς. Η είσοδος και η απομάκρυνση των φαρμάκων υποτίθεται ότι γίνεται κατ’εξοχήν από το κεντρικό διαμέρισμα. Υπάρχει, όμως, και μία αμφίδρομη διακίνηση προς το περιφερικό διαμέρισμα, που λειτουργεί ως αποθηκευτικός χώρος.

Στην κλινική πράξη, σημαντικές φαρμακοκινητικές παράμετροι θεωρούνται η βιοδιαθεσιμότητα, ο όγκος κατανομής, η κάθαρση και ο χρόνος ημιζωής (Τ1/2).
Στη μονάδα του χρόνου, απορροφάται ένα σταθερό ποσοστό του ολικού ποσού του φαρμάκου (βιοδιαθεσιμότητα), δηλαδή η απορρόφηση έχει κινητική εκθετικού τύπου (Σχήμα 2).
Σε σπάνιες περιπτώσεις, απορροφάται στη μονάδα του χρόνου ένα σταθερό ποσό από το ολικό ποσό του φαρμάκου (κινητική γραμμικού τύπου), όπως συμβαίνει με τα σκευάσματα βραδείας απελευθέρωσης, όπου η διάλυση της δραστικής ουσίας αποτελεί τον περιοριστικό παράγοντα για την απορρόφηση.
Ο ρυθμός απομάκρυνσης ενός φαρμάκου από το πλάσμα είναι ανάλογος του ολικού ποσού του φαρμάκου μέσα στον οργανισμό, δηλαδή ακολουθεί κινητική εκθετικού τύπου, επειδή και όλοι οι βασικοί μηχανισμοί απομάκρυνσης ακολουθούν εκθετική κινητική (ανακατανομή στους ιστούς, μεταβολισμός και απέκκριση). Αυτό ισχύει κατά κανόνα για την ανακατανομή στους ιστούς και τη διήθηση στους νεφρούς, που εξαρτώνται από την ολική συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα και από την αιμάτωση.



Σχήμα 2. Το φαρμακολογικό αποτέλεσμα, ως συνάρτηση του χρόνου. Η χορήγηση του φαρμάκου έγινε στο χρόνο Το. Η ελάχιστη δραστική στάθμη του φαρμάκου στο αίμα
παρίσταται με Ε. ∆ιάστημα Το με Τ1: χρόνος για την εμφάνιση φαρμακολογικού αποτελέσματος. ∆ιάστημα Το με Τ2: χρόνος για την επίτευξη της μέγιστης τιμής πλάσματος.
∆ιάστημα Τ1 με Τ3: διάρκεια δράσης. (Levine 1983).


O χώρος της γραφικής απεικόνισης που καταλείπεται κάτω από την καμπύλη απομάκρυνσης είναι γνωστός ως AUC (‘Area Under the Curve’) και μπορεί να προσδιορισθεί ως εμβαδόν ενός θεωρητικού τραπεζίου. Η AUC εκφράζεται σε μικτές μονάδες συγκέντρωσης και χρόνου (mg/ml/hr) και αποτελεί το κυριότερο κριτήριο βιοϊσοδυναμίας δύο προϊόντων.
Ο εκθετικός ρυθμός απομάκρυνσης ενός φαρμάκου από τον οργανισμό εκφράζεται με τον καλούμενο χρόνο ημιζωής (Τ1⁄2), δηλαδή το χρόνο που απαιτείται για να ελαττωθεί το ποσό του φαρμάκου κατά 50%. Ο χρόνος ημιζωής προσδιορίζεται με σημείο έναρξης τη μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) και τη συνακόλουθη βαθμιαία πτώση της στάθμης στο πλάσμα. Υπό σταθερές συνθήκες φυσιολογίας ή παθοφυσιολογίας του οργανισμού, ο Τ1⁄2 ενός φαρμάκου είναι σταθερός.
Η παραδοχή της έννοιας του ο Τ1⁄2 σημαίνει ότι το 95% του αρχικού ποσού ενός φαρμάκου θα έχει απομακρυνθεί μετά από παρέλευση 4,3 χρόνων ημιζωής. Ο διπλασιασμός της δόσης δεν διπλασιάζει και τη διάρκεια ενέργειας του φαρμάκου, αλλά απλώς αυξάνει την αρχική στάθμη του στο αίμα. Επομένως, για φάρμακα με εκθετική κινητική απομάκρυνσης, η αύξηση της δόσης δεν αυξάνει σημαντικά την πιθανότητα εμφάνισης τοξικών εκδηλώσεων. Αντίθετα, για φάρμακα που απομακρύνονται με ένα σταθερό ποσό στη μονάδα του χρόνου (γραμμική κινητική), ο διπλασιασμός της δόσης θα οδηγήσει και σε διπλασιασμό της διάρκειας δράσης.
Εκτός από την απομάκρυνση, η έννοια του Τ1⁄2 υπεισέρχεται και κατά τη διαδικασία απορρόφησης ενός φαρμάκου. Όταν η δοσολογία διατηρείται σταθερή, ο Τ1⁄2 καθορίζει τη χρονική διάρκεια που απαιτείται για την επίτευξη συνθηκών ισορροπίας της στάθμης του φαρμάκου στο αίμα (‘πλατό’). Επειδή συνήθως η άθροιση υπακούει σε κανόνες εκθετικής συνάρτησης, απόλυτη ισορροπία δεν επιτυγχάνεται ποτέ.
Ο χρόνος για την επίτευξη ισορροπίας κατά 95% ισούται με το γινόμενο 4,3 x Τ1⁄2. Στο χρονικό αυτό διάστημα, πρέπει να χορηγούνται σταθερές δόσεις του φαρμάκου, σε μεσοδιαστήματα που είναι ίσα ή μικρότερα από τον Τ1⁄2. Μετά από κάθε δοσολογική μεταβολή, επιτυγχάνεται νέα στάθμη εξισορρόπησης. Το φαινόμενο αυτό είναι γνωστό ως αξίωμα του ‘πλατό’ και εξηγείται από την εκθετική διακίνηση των φαρμάκων (Σχήμα 3).
Οι διαταραχές της νεφρικής λειτουργίας πρέπει να λαμβάνονται υπόψη στη δοσολογία φαρμάκων που απεκκρίνονται από τους νεφρούς. Στις περιπτώσεις αυτές, πρέπει είτε να ελαττώνεται η δόση του φαρμάκου ή να παρατείνονται τα μεσοδιαστήματα χορήγησης. Ο χρόνος ημιζωής ενός φαρμάκου καθορίζει τη συχνότητα χορήγησής του, για να επιτευχθεί ένα σταθερό επίπεδο στο πλάσμα. Γενικά, όταν πρόκειται για φάρμακα με βραχύ χρόνο ημιζωής, υπάρχουν αρκετές μέθοδοι για να παραταθεί η ενέργειά τους, όπως η συχνή χορήγηση (πολλά φάρμακα χορηγούνται κάθε 4 hr), η επιβράδυνση της απορρόφησης (συνήθως με τροποποιήσεις στο σκεύασμα) και η παρεμπόδιση της νεφρικής απέκκρισης (η προβενεσίδη αναστέλλει την ενεργητική απέκκριση πενικιλίνης και άλλων ασθενών οξέων).
Ο Τ1⁄2 αποτελεί την πλέον χαρακτηριστική φαρμακοκινητική παράμετρο, που εξαρτάται από τον όγκο κατανομής και από την νεφρική ή ηπατική κάθαρση, δηλαδή αποτελεί έμμεσο δείκτη των φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων μίας ουσίας. Επίσης, από τον Τ1⁄2 συνάγεται το χρονικό διάστημα που θα απαιτηθεί για την επίτευξη ‘πλατό’, κατά τη φάση απορρόφησης του φαρμάκου.

Σχήμα 3. Ένα φάρμακο με Τ1⁄2 36 hr χορηγείται 3 φορές ημερησίως σε δύο διαφορετικά
δοσολογικά σχήματα (η συνολική ημερήσια δόση είναι στη μία περίπτωση διπλάσια της άλλης). Και με τα δύο σχήματα, οι συνθήκες ισορροπίας (‘πλατό’) επιτυγχάνονται μετά από παρέλευση περίπου 5 ημερών χορήγησης. Μετά την 6η ημέρα, οι δόσεις διπλασιάζονται ή υποδιπλασιάζονται αντιστοίχως. Σημειώνεται ότι μετά παρέλευση 5 ημερών, έχουν και πάλι αποκατασταθεί συνθήκες ισορροπίας (τροποποιημένο σχήμα από Bowman and Rand 1983).

Πηγή (αρχείο σε pdf)

Δεν υπάρχουν σχόλια: