Δημοσιεύστε τα άρθρα σας! Οποιοδήποτε άρθρο έχετε σχετικό με το περιεχόμενο του blog, και θέλετε να το μοιραστείτε μαζί μας, στείλτε το στο email που θα βρείτε στο προφίλ μου. Share your knowledge!

Τρίτη, 15 Ιουλίου 2008

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ∆ΡΑΣΗΣ - ΘΕΩΡΙΑ ΤΩΝ ΥΠΟ∆ΟΧΕΩΝ

Ασχέτως με το αν το βιολογικό υπόστρωμα είναι ένας μονοκύτταρος μικροοργανισμός ή ένα όργανο με μεγάλο βαθμό διαφοροποίησης και οργάνωσης, για να δράσει ένα φάρμακο πρέπει να επηρεάζει κάποιο μόριο με λειτουργική εξειδίκευση. Τα μεγαλομόρια που αποτελούν εκλεκτικές θέσεις σύνδεσης για την εμφάνιση μίας φαρμακολογικής ενέργειας ονομάζονται υποδοχείς.
Από χημική άποψη, οι υποδοχείς είναι συνήθως πρωτεΐνες ή πυρηνικά οξέα. Τα περισσότερα φάρμακα δείχνουν κάποια εκλεκτικότητα και εξειδίκευση στη δράση τους, που εξαρτώνται από τις φυσικοχημικές ιδιότητες και τη στερεοχημική διάταξη του μορίου του υποδοχέα και του ίδιου του φαρμάκου. Κατά κανόνα, ένα φάρμακο δρα μέσω ενός είδους υποδοχέων. Επί πλέον, τα φάρμακα εκείνα που ασκούν παρόμοιες ενέργειες στον οργανισμό, δρουν μέσω των ίδιων υποδοχέων.
Οι υποδοχείς βρίσκονται είτε στην κυτταρική μεμβράνη, είτε στο εσωτερικό των κυττάρων, ως τμήματα ενζύμων ή γενικότερα ως τμήματα λειτουργικών σχηματισμών (μιτοχόνδρια, πυρήνας, ριβοσώματα κ.ά.). Η σύνδεση ενός φαρμάκου με τους αντίστοιχους υποδοχείς είναι συνήθως αναστρέψιμη (με ετεροπολικούς ή ημιπολικούς δεσμούς) και αποτελεί την έναρξη της μεταβίβασης ενδοκυττάριων σημάτων και την αλληλουχία ποικίλων βιοχημικών μεταβολών.
Τα φάρμακα ως προσδέματα υποδοχέων
Ένα φάρμακο συνδέεται με υποδοχείς όταν έχει την απαιτούμενη χημική συγγένεια, ενώ για την εκδήλωση κάποιας λειτουργικής απάντησης απαιτείται επιπλέον η ύπαρξη ενδογενούς δραστικότητας.
Ένα φάρμακο χαρακτηρίζεται ως αγωνιστής (ή διεγέρτης) κάποιων υποδοχέων, όταν διαθέτει χημική συγγένεια και ενδογενή δραστικότητα για τους συγκεκριμένους υποδοχείς.
Ένα φάρμακο χαρακτηρίζεται ως ανταγωνιστής (ή αναστολέας) κάποιων υποδοχέων, όταν διαθέτει χημική συγγένεια αλλά στερείται ενδογενούς δραστικότητας για τους συγκεκριμένους υποδοχείς. Ένα φάρμακο με μεγάλη ή μικρή συγγένεια για ένα είδος υποδοχέων, αλλά μικρή ενδογενή δραστικότητα, ονομάζεται μερικός ή ατελής αγωνιστής.
Ένταση της απάντησης
Η ενέργεια (Ε) του φαρμάκου (Φ) μετά τη σύνδεση με τους υποδοχείς (Υ) θα έχει το μέγεθος που προκύπτει από τον θεωρητικό τύπο:
Ε = α [ΦΥ]
Σημαντική παράμετρο αποτελεί το σύμπλεγμα φαρμάκου-υποδοχέα [ΦΥ], που εξαρτάται από τη δόση, καθορίζει την ένταση της φαρμακολογικής απάντησης και φθάνει μία μέγιστη τιμή με τον κορεσμό όλων των υποδοχέων.
Η σταθερά α εξαρτάται από την ενδογενή δραστικότητα του φαρμάκου. Φάρμακα με μεγάλη ισχύ έχουν υψηλή τιμή της σταθεράς α. Αντίθετα, η σταθερά α έχει μηδενική τιμή, όταν ένα φάρμακο συμπεριφέρεται ως ανταγωνιστής, δηλαδή συνδέεται με τους υποδοχείς αλλά δεν διαθέτει ενδογενή δραστικότητα και δεν προκαλεί κάποια λειτουργική απάντηση. Το ίδιο ισχύει όταν τα μεγαλομόρια σύνδεσης είναι αδρανή, όπως π.χ. οι λευκωματίνες του πλάσματος.
Η αποτελεσματικότητα (ενδογενής δραστικότητα) δεν πρέπει να συγχέεται με την ισχύ ενός φαρμάκου. Στην κλινική πράξη, μεγαλύτερη σημασία έχει η αποτελεσματικότητα και όχι η ισχύς, δεδομένου ότι είναι δυνατόν κάποιο φάρμακο να είναι αποτελεσματικότερο και ταυτόχρονα ασθενέστερο σε σύγκριση με ένα άλλο. Η ισχύς θα καθορίσει απλώς το ύψος των χρησιμοποιούμενων δόσεων.
Μεταβίβαση σημάτων
Η φαρμακολογική απάντηση που εκλύεται από την ενεργοποίηση των υποδοχέων επιτελείται με τέσσερις γνωστούς μηχανισμούς:
1. Μεμβρανικοί δίαυλοι ιόντων. Συμμετέχουν σε λειτουργίες που απαιτούν ηλεκτρική διέγερση (νευρώνες, νευρομυϊκή σύναψη, λείες μυϊκές ίνες, αδενικά κύτταρα) και ρυθμίζουν τη ροή ιόντων, με αποτέλεσμα την εκπόλωση ή την υπερπόλωση της μεμβράνης. Υποδοχείς διαύλων διαμεσολαβούν τις δράσεις τις ακετυλχολίνης, του γ-αμινοβουτυρικού οξέος, της γλυκίνης και του γλουταμικού οξέος.
2. Πρωτεΐνες G. Αποτελούν μία ομάδα πρωτεϊνών που συνδέονται λειτουργικά με την τριφωσφορική γουανίνη (GTP), ενεργοποιούνται από υποδοχείς της εσωτερικής επιφάνειας της κυτταρικής μεμβράνης και αποτελούν δεύτερους αγγελιαφόρους στη μεταβίβαση του σήματος.
Οι πρωτεΐνες G ρυθμίζουν πολλές κυτταρικές λειτουργίες, επιδρώντας σε ένζυμα (αδενυλοκυκλάση, φωσφολιπάσες C και Α2, κ.ά.), ή μεταβάλλοντας τη ροή ιοντικών διαύλων (Na+, K+, Ca++). Οι υποδοχείς πεπτιδικών ορμονών και ορισμένων νευρομεταβιβαστών (αδρενεργικοί και μουσκαρινικοί) εξαρτώνται από το σύστημα των πρωτεϊνών G.
Το μόριο των πρωτεϊνώνG απαρτίζεται από τρεις υπομονάδες (α-, β- και γ-αλυσίδα). Η υπομονάδα α είναι πολύ σημαντική, επειδή αφ’ενός καθορίζει την εξειδίκευση της αλληλεπίδραςσης με τον υποδοχέα και αφ’ετέρου περιέχει το ένζυμο GTPάση, το οποίο διασπά το GTP και τερματίζει την ενδοκυτταρική μετάδοση σημάτων.
3. Ενδοκυτταρικά μεγαλομόρια. Ορισμένα πρωτεϊνικά συμπλέγματα που συνδέονται με λειτουργικά μεγαλομόρια του πυρήνα αποτελούν σημεία πρόσδεσης των στεροειδικών ορμονών, της θυροξίνης και της βιταμίνης D. Η ενεργοποίηση αυτών των μεγαλομορίων καταλήγει στη ρύθμιση της RNA πολυμεράσης και της έκφρασης ορισμένων γονιδίων.
4. Τυροσινοκινάση. Η κυτταρική μεμβράνη περιέχει υποδοχείς που σχετίζονται με το ενδοκυτταρικό σύστημα της τυροσινοκινάσης, ενός ενζύμου που καθορίζει τις σημαντικές λειτουργίες της μίτωσης, της διαφοροποίησης και του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (απόπτωση). Οι υποδοχείς αυτοί ενεργοποιούνται από ποικίλους αυξητικούς παράγοντες (επιδερμικός αυξητικός παράγοντας, αυξητικός παράγοντας τύπου ινσουλίνης κ.ά.) και ρυθμίζουν τελικώς την έκφραση ορισμένων γονιδίων.
Ρύθμιση υποδοχέων
Όταν υφίστανται μακροχρόνια διέγερση, ορισμένοι υποδοχείς εμφανίζουν μειωμένη απόκριση. Το φαινόμενο αυτό έχει αποδοθεί σε μείωση του αριθμού των υποδοχέων ή σε μεταβολές στη δομή του μορίου τους (μειορρύθμιση), ή σε ελλειμματική διεκπεραίωση των ενδοκυτταρικών σημάτων μεταβίβασης (απευαισθητοποίηση). Για παράδειγμα, οι β2-αδρενεργικοί αγωνιστές, που χρησιμοποιύνται ως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα, χάνουν με την πάροδο του χρόνου την αποτελεσματικότητά τους. Το αντίθετο φαινόμενο, που ονομάζεται ευαισθητοποίηση ή αυξορρύθμιση, παρατηρείται όταν διακόπτεται απότομα η μακροχρόνια χορήγηση ορισμένων ανταγωνιστών και πιθανότατα οφείλεται σε αυξημένη σύνθεση υποδοχέων. Μετά από χορήγηση β-αδρενεργικών αναστολέων (π.χ. προπρανολόλης), ενδέχεται να εμφανισθούν αρρυθμίες που αποδίδονται σε αύξηση των αδρενεργικών υποδοχέων της καρδιάς ή σε μεγαλύτερη ετοιμότητα των αντίστοιχων ενδοκυτταρικών συστημάτων μεταβίβασης του σήματος.

Πηγή (αρχείο σε pdf)

Δεν υπάρχουν σχόλια: