Δημοσιεύστε τα άρθρα σας! Οποιοδήποτε άρθρο έχετε σχετικό με το περιεχόμενο του blog, και θέλετε να το μοιραστείτε μαζί μας, στείλτε το στο email που θα βρείτε στο προφίλ μου. Share your knowledge!

Τρίτη, 15 Ιουλίου 2008

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΙΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

Ι. Χημική δομή
Η χημική δομή των υποδοχέων παραμένει συνήθως σκοτεινή, με ελάχιστες εξαιρέσεις όπου το δραστικό κέντρο αυτών των μεγαλομορίων έχει προσδιορισθεί με αρκετή σαφήνεια. Αντίθετα, η χημική δομή των φαρμάκων είναι επακριβώς γνωστή. Τα χημικώς συγγενή φάρμακα προκαλούν τις ίδιες βασικές ενέργειες, που όμως μπορεί να διαφέρουν σε ένταση. Κατά την ανάπτυξη νέων φαρμάκων, λαμβάνονται υπ’όψη τα δεδομένα από το συνδυασμό
φαρμακοδυναμικών πειραμάτων και μικρών μεταβολών στη χημική δομή των μορίων που εξετάζονται. Η μεγιστοποίηση του αποτελέσματος αξιολογείται ως ‘ποσοτική συσχέτιση δομής-αποτελέσματος’ (QSAR, Quantitative Structure Activity Relationship). Εάν τα φάρμακα που εμφανίζουν παρόμοια ενέργεια δεν μοιάζουν από χημική άποψη, τότε μπορούμε να υποθέσουμε πως ασκούν τις ενέργειές τους μέσω διαφορετικών υποδοχέων και μέσω διαφορετικών μηχανισμών. Έχει παρατηρηθεί, πως στα περισσότερα φάρμακα οι L-μορφές (αριστερόστροφες) είναι δραστικότερες από τις D-μορφές (δεξιόστροφες). Ακραίο παράδειγμα αποτελεί η μορφίνη, όπου η D-μορφή είναι απόλυτα αδρανής.
ΙΙ. Οδός χορήγησης και φαρμακοτεχνική μορφή
Ο τρόπος χορήγησης μίας δραστικής ουσίας καθορίζει τον βαθμό απορρόφησης και το επίπεδο της στο πλάσμα (βιοδιαθεσιμότητα). Για την p.o. χορήγηση, η καλύτερη φαρμακοτεχνική μορφή είναι το διάλυμα. Προκειμένου για στερεά φάρμακα, καλύτερα επίπεδα έχουμε με τα υπογλώσσια δισκία και τα υπόθετα, επειδή παρακάμπτεται το ήπαρ. Για την παρεντερική χορήγηση, τα υδατικά διαλύματα απορροφώνται ταχύτερα από τα ελαιώδη διαλύματα και τα εναιωρήματα.
III. Βάρος του σώματος
Η συνηθισμένη δοσολογία των φαρμάκων είναι υπολογισμένη για ενήλικα άτομα σωματικού βάρους περίπου 70 kg. Για άτομα που το σωματικό βάρος τους διαφέρει πολύ από αυτή την τιμή, η δόση πρέπει να υπολογίζεται ανά kg. Αυτό συμβαίνει, π.χ. για πολύ αδύνατα άτομα ή για παιδιά. Ο απλούστερος τρόπος υπολογισμού της παιδικής δόσης ενός φαρμάκου
δίνεται από τον τύπο του Clark:

Παιδική δόση = βάρος σε kg x δόση ενήλικα/70

Όταν τα φάρμακα είναι πολύ τοξικά, όπως π.χ. τα κυτταροστατικά, λαμβάνεται υπ’όψη η επιφάνεια του σώματος σε συνδυασμό με το βάρος (με τη βοήθεια ειδικών πινάκων-νορμογραμμάτων). Για ένα άτομο μέσης σωματικής διάπλασης (ύψος 1.75 και βάρος 70 kg) η επιφάνεια σώματος είναι 1.85 m2.
IV. Ηλικία
Τα νεογνά και τα πολύ ηλικιωμένα άτομα έχουν περιορισμένη ηπατική και νεφρική λειτουργία, ή εμφανίζουν μεγάλη ευαισθησία σε φάρμακα που προκαλούν ηλεκτρολυτικές διαταραχές, ή δρουν στο Κ.Ν.Σ και στο ενδοκρινικό σύστημα. Επομένως, εκτός από την μετατροπή της δοσολογίας, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη και οι ενέργειες του χορηγουμένου φαρμάκου.
V. Ατομική ευαισθησία
Αυτή εξαρτάται από το βιολογικό υπόστρωμα του ατόμου που παίρνει το φάρμακο. Οι ατομικοί παράγοντες είναι συνήθως γενετικώς προκαθορισμένοι και μπορούν να επηρεάσουν μία φαρμακολογική ενέργεια με πολλούς τρόπους (σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, ένζυμα μεταβολισμού των φαρμάκων, ευαισθησία υποδοχέων κ.ά.).
Οι λόγοι αυτοί υπαγορεύουν την εξατομίκευση της δοσολογίας για κάθε ασθενή ξεχωριστά. Αυτό συμβαίνει με τα αντιπηκτικά του τύπου της κουμαρόλης, με τα καρδιοτονωτικά γλυκοσίδια και με άλλα φάρμακα. Σοβαρές εκδηλώσεις ατομικής ευαισθησίας είναι τα φαινόμενα ιδιοσυγκρασίας και αλλεργίας, που περιγράφονται αναλυτικά στα σχετικά με την τοξικότητα των φαρμάκων.
VI. Ανάπτυξη αντοχής
Το φαινόμενο αυτό, που παλιότερα ονομαζόταν ‘εθισμός’, χαρακτηρίζεται από την προοδευτική ελάττωση της ενέργειας ενός φαρμάκου μετά από επανειλημμένη χορήγηση. ∆ηλαδή, για να έχουμε την επιθυμητή ενέργεια του φαρμάκου στην αρχική της ένταση, πρέπε να αυξάνουμε συνεχώς τη δόση του, με κίνδυνο να εμφανιστούν τοξικές ενέργειες. Αντοχή αναπτύσσεται κυρίως για τα κατασταλτικά του Κ.Ν.Σ. (όπως είναι η αιθυλική αλκοόλη και οι βενζοδιαζεπίνες) και τα οπιούχα. Το φαινόμενο αυτό, όταν εγκατασταθεί, αφορά όλα τα χημικώς συγγενή φάρμακα (διασταυρούμενη αντοχή).
Η αντοχή μπορεί να οφείλεται στην επαγωγή των ηπατικών ενζύμων, με αποτέλεσμα την ταχύτερη απομάκρυνση από τον οργανισμό, ή σε προσαρμοστικές αλλαγές σε επίπεδο υποδοχέων.
Για την αποφυγή ανάπτυξης αντοχής, πρέπει ένα φάρμακο να δίνεται κατά διαλείμματα (διακεκομμένη χορήγηση) και να συνδυάζεται με άλλα φάρμακα που ασκούν παραπλήσιες ενέργειες. Η ανάπτυξη αντοχής συνδυάζεται πολύ συχνά με παράλληλη εγκατάσταση σωματικής και ψυχολογικής εξάρτησης.
Πολλά φάρμακα δρουν έμμεσα, προκαλώντας την απελευθέρωση διαφόρων ενδογενών ουσιών, οι οποίες δρουν ως τελικοί αγωνιστές και συνδέονται με υποδοχείς για να εμφανίσουν κάποια συγκεκριμένη ενέργεια (π.χ. οι αμφεταμίνες απελευθερώνουν κατεχολαμίνες). Όταν το φάρμακο δίνεται σε μεγάλες δόσεις ή πολύ συχνά, η φαρμακολογική ενέργεια δεν εμφανίζεται, επειδή δεν προλαβαίνει να αθροιστεί το απαιτούμενο ποσό των ενδογενών ουσιών. Το φαινόμενο αυτό ονομάζεται ταχυφυλαξία και αποτελεί μία μορφή αντοχής, που εγκαθίσταται ταχύτατα.
VII. Ανάπτυξη αντίστασης
Πολλές φορές διαπιστώνεται πως κάποια χημειοθεραπευτική αγωγή δεν δίνει αποτελέσματα για την αντιμετώπιση μιας λοίμωξης. Αυτό οφείλεται είτε στην ύπαρξη σύμφυτης αντίστασης των μικροβίων στα χρησιμοποιούμενα φάρμακα είτε στην ανάπτυξη αντίστασης κατά την διάρκεια της θεραπείας. Σε αυτές τις περιπτώσεις είναι επιβεβλημένη η αλλαγή του θεραπευτικού σχήματος. Αντίσταση έχει επίσης περιγραφεί και για ορισμένα καρκινικά κύτταρα, έναντι της αντινεοπλασματικής θεραπείας.
VIII. Ψυχολογικοί παράγοντες
Μία αδρανής ουσία (εικονικό φάρμακο ή placebo) μπορεί να απαλύνει ορισμένα συμπτώματα, όπως πόνους ή ναυτία. Αυτές οι απαντήσεις του οργανισμού οφείλονται στη σφοδρή επιθυμία του ασθενούς να πάρει κάποιο φάρμακο και στην ισχυρή πίστη πως το φάρμακο αυτό θα φέρει καλά αποτελέσματα. Η αποτελεσματικότητα ενός placebo μπορεί να είναι ακόμη μεγαλύτερη, όταν και ο θεράπων ιατρός αγνοεί ότι κάποιο δραστικό φάρμακο έχει αντικατασταθεί με ένα εικονικό (‘διπλή-τυφλή’ χορήγηση φαρμάκου). Η τεχνική αυτή εφαρμόζεται στις κλινικές μελέτες για την αξιολόγηση νέων φαρμακευτικών ουσιών, προκειμένου να αποκλεισθεί η παρεμβολή υποκειμενικών εκτιμήσεων αυθυποβολής.
IX. Παθολογικές καταστάσεις
Η ενέργεια των φαρμάκων δεν είναι πάντοτε η ίδια στους υγιείς και τους ασθενείς. Τα αντιπυρετικά κατεβάζουν τη θερμοκρασία του σώματος όταν ένα άτομο έχει πυρετό, ενώ συνήθως δεν ασκούν καμία ενέργεια στη φυσιολογική θερμοκρασία του σώματος. Επίσης, ενώ η ατροπίνη προκαλεί βρογχοδιαστολή κατά τη διάρκεια μίας ασθματικής κρίσης (βρογχόσπασμος), δεν επηρεάζει το βρογχικό δένδρο υγιών ατόμων.
Φάρμακα τα οποία μεταβολίζονται στο ήπαρ ή απεκκρίνονται από τους νεφρούς πρέπει να δίνονται σε μικρότερη δοσολογία προκειμένου για ηπατοπαθείς ή νεφροπαθείς ασθενείς. Άτομα με χρόνια αναπνευστική ανεπάρκεια (π.χ. εμφύσημα) έχουν υπερκαπνία, η οποία αυξάνει την ευαισθησία σε φάρμακα με κατασταλτική ενέργεια στο κέντρο της αναπνοής (βενζοδιαζεπίνες, οπιούχα κ.α.). Η ενδοφλέβια χορήγηση τέτοιων φαρμάκων ενδέχεται να προκαλέσει θάνατο από άπνοια (απόλυτη αντένδειξη). Μεγάλη ευαισθησία σε αυτά τα φάρμακα παρουσιάζουν και όσοι πάσχουν από υποθυρεοειδισμό, ενώ στον υπερθυρεοειδισμό η ανεκτικότητα του οργανισμού αυξάνεται. Στο έμφραγμα του μυοκαρδίου, η συχνότητα εμφάνισης αρρυθμιών αυξάνεται πάρα πολύ, όταν χορηγηθούν καρδιοτονωτικά γλυκοσίδια ή συμπαθητικομιμητικά φάρμακα.
X. Παρουσία άλλων φαρμάκων
Αρκετά συχνά, μία αναμενόμενη φαρμακολογική ενέργεια τροποποιείται από την παρουσία ενός άλλου φαρμάκου, από την οποία προκύπτει κάποια αλληλεπίδραση. Εκτός από άλλα φάρμακα, αλληλεπιδράσεις μπορεί να εμφανισθούν επίσης από διάφορες χημικές ουσίες που εισέρχονται στον οργανισμό, ως συστατικά της τροφής, ως περιβαλλοντικοί ρύποι κ.λπ.
Συνήθως, είναι εφικτή η αποτροπή κάποιας αλληλεπίδρασης, με την απλή αλλαγή ενός ή περισσοτέρων από τα ενεχόμενα φάρμακα. Προβλήματα θα εμφανισθούν, όταν πρόκειται για απαραίτητα στον ασθενή φάρμακα, που δεν είναι δυνατόν να αντικατασταθούν χωρίς να επηρεασθεί η θεραπευτική αγωγή. Αυτό αφορά κυρίως στα φάρμακα εκείνα που χορηγούνται χρονίως και έχουν χαμηλό δείκτη ασφαλείας, έτσι ώστε να εμφανίζεται τοξικότητα και με μικρές ακόμη παρεκκλίσεις από τα επιτρεπτά επίπεδα στο αίμα (π.χ. καρδιοτονωτικά γλυκοσίδια και κουμαρινικά αντιπηκτικά).
Οι αλληλεπιδράσεις επιτελούνται κυρίως με φαρμακοκινητικούς μηχανισμούς. Ενδέχεται να επηρεασθεί η απορρόφηση ενός φαρμάκου (χημική εξουδετέρωση κατά τη χορήγηση, ή αλλαγή των πεπτικών λειτουργιών και του περισταλτισμού), η κατανομή (παρεκτόπιση από τα πρωτεϊνικά σημεία σύνδεσης), ο μεταβολισμός (επιτάχυνση ή επιβράδυνση) και η απέκκριση (μεταβολές της νεφρικής αιμάτωσης, του pH των ούρων και της ενεργητικής σωληναριακής απέκκρισης). Σε φαρμακοδυναμικό επίπεδο, ενδέχεται να υπάρξουν επίσης σοβαρές αλληλεπιδράσεις, όταν υπάρχουν προϋποθέσεις για εμφάνιση συνέργειας ή ανταγωνισμού, είτε σε πίπεδο κύριας ενέργειας είτε σε επίπεδο παρενεργειών.

Πηγή (αρχείο σε pdf)

Δεν υπάρχουν σχόλια: