Δημοσιεύστε τα άρθρα σας! Οποιοδήποτε άρθρο έχετε σχετικό με το περιεχόμενο του blog, και θέλετε να το μοιραστείτε μαζί μας, στείλτε το στο email που θα βρείτε στο προφίλ μου. Share your knowledge!

Τρίτη, 15 Ιουλίου 2008

Η ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΗ ΕΝΕΡΓΕΙΑ ΩΣ ΣΥΝΑΡΤΗΣΗ ΤΗΣ ∆ΟΣΗΣ

Η ένταση μιας φαρμακολογικής ενέργειας είναι ανάλογη της δόσης του φαρμάκου που την προκαλεί. Αυτή η βασική φαρμακολογική αρχή μπορεί να εξετασθεί σε δύο επίπεδα: α. στο επίπεδο ενός μόνο ατόμου (βαθμιαία απάντηση), και β. στο επίπεδο ενός ολόκληρου πληθυσμού ατόμων (ποσοστιαία απάντηση).
Η βαθμιαία απάντηση εξετάζεται με την χορήγηση αυξανομένων ποσών ενός φαρμάκου σε ένα μόνο άτομο ή σε ένα παρασκεύασμα οργάνου ή ιστού. Καθώς η δόση
αυξάνεται, η φαρμακολογική απάντηση επίσης αυξάνεται κατά ένα συνεχή τρόπο, με αρχικά γρήγορο και κατόπιν με βραδύτερο ρυθμό, μέχρις ότου φθάσει το μέγιστο της απάντησης, που αντιστοιχεί στη μέγιστη κατάληψη των διαθέσιμων υποδοχέων Η γραφική απεικόνιση αυτής
της αλληλουχίας θα είναι μια υπερβολική καμπύλη ή μία σιγμοειδής καμπύλη, εάν χρησιμοποιηθεί ημιλογαριθμική κλίμακα (Σχήμα 1.6).

Σχήμα 1.6. Η σύσπαση αναρτημένου τμήματος εντέρου από ινδικό χοιρίδιο, ως συνάρτηση της συγκέντρωσης ακετυλοχολίνης και προπιονυλοχολίνης. Η απεικόνιση είναι σε: (α) αριθμητική και (β) λογαριθμική κλίμακα. Από τη λογαριθμική σιγμοειδή απεικόνιση του φαρμακολογικού αποτελέσματος, ανευρίσκεται με ευκολία η δόση που αντιστοιχεί στο ήμισυ της μέγιστης απάντησης και συνάγονται συμπεράσματα για την ισχύ δύο ή περισσοτέρων φαρμακευτικών ουσιών (Levine 1983).
Στη λογαριθμική απεικόνιση, το μέσο της σιγμοειδούς καμπύλης αντιστοιχεί στη δόση που προκαλεί το 50% της μέσης απάντησης. Τα φάρμακα εκείνα που έχουν παρόμοια δράση, επειδή καταλαμβάνουν τους ίδιους υποδοχείς, συνήθως εμφανίζουν ομοιόμορφες σιγμοειδείς καμπύλες με παράλληλα τα γραμμικά τους τμήματα. Εκτός από το ποσό του φαρμάκου, καθοριστικό ρόλο στην εμφάνιση απάντησης παίζει η χημική συγγένεια και η αποτελεσματικότητα προς τον υποδοχέα.
Όσο μεγαλύτερη η χημική συγγένεια και η αποτελεσματικότητα, τόσο πλησιέστερα θα είναι η σιγμοειδής καμπύλη στον κάθετο άξονα. Για φάρμακα που δρουν μέσω των ίδιων υποδοχέων, οι σιγμοειδείς καμπύλες απεικονίζουν και την ισχύ τους.
Σε αντίθεση με την βαθμιαία απάντηση, η ποσοστιαία απάντηση μας πληροφορεί για το ποσοστό εμφάνισης μίας ειδικής φαρμακολογικής ενέργειας σε μία ομοιογενή ομάδα πληθυσμού. Από στατιστική άποψη, η απάντηση εκφράζεται με τυπική κωδωνοειδή καμπύλη κατανομής, τύπου Gauss, η κορυφή της οποίας αντιστοιχεί στη δόση εκείνη που επαρκεί να προκαλέσει το εξεταζόμενο φαρμακολογικό ή τοξικό αποτέλεσμα στο 50% του πληθυσμού (διάμεση δόση). Στα δύο άκρα της κωδωνοειδούς απεικόνισης, αντιστοιχούν οι τιμές τριών σταθερών αποκλίσεων, με το ποσοστό ατόμων ενός πληθυσμού που απαντούν στην ελάχιστη και τη μέγιστη δόση αντίστοιχα.
Όταν εξετάζεται ένα φαρμακολογικό αποτέλεσμα, καταγράφεται η διάμεση αποτελεσματική ή διάμεση δραστική δόση (ED50, median effective dose). Στα πειραματόζωα,είναι δυνατόν να προσδιορισθεί και η τοξική δόση που θα προκαλέσει το θάνατο στο 50% του πληθυσμού. Η τιμή αυτή ονομάζεται διάμεση θανατηφόρα δόση (LD50, median lethal dose). Τόσο η ED50, όσο και η LD50, μπορούν να απεικονισθούν σε λογαριθμική κλίμακα, ως αθροιστική σιγμοειδής καμπύλη.
Προκειμένου για ασθενείς, εκτός από την ED50, αξία έχει και η διάμεση τοξική δόση (TD50, median toxic dose), η οποία αναφέρεται στην εμφάνιση κάποιας ανεπιθύμητης ενέργειας. Στην κλινική πράξη, καθοριστικό ρόλο για την εφαρμογή ενός φαρμάκου παίζουν η ελάχιστη δραστική και η μέγιστη ανεκτή δόση. Η ελάχιστη δραστική δόση είναι το μικρότερο ποσό του φαρμάκου που μπορεί να προκαλέσει κάποια απάντηση από τον οργανισμό. Μέγιστη ανεκτή δόση είναι η δόση εκείνη που μπορεί να ανεχθεί ο οργανισμός, χωρίς να εμφανιστούν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες.
Κατά τη μελέτη ενός φαρμάκου με πειραματόζωα, καθορίζεται ο πειραματικός δείκτης ασφαλείας, που αντιστοιχεί στο λόγο της LD50 προς την ED50. Προκειμένου για τον άνθρωπο, αντί αυτού έχει χρησιμοποιηθεί ο λόγος της TD50 προς την ED50 (θεραπευτικός δείκτης). Είναι αυτονόητο, πως όσο μεγαλύτερος είναι αυτός ο λόγος, τόσο ασφαλέστερο είναι το φάρμακο.
Πρακτικό ενδιαφέρον αποκτά ο θεραπευτικός δείκτης μόνον ως λόγος της ελάχιστης τοξικής προς τη μέγιστη αποτελεσματική δόση (TD / ED ). ∆ηλαδή, πόσο μπορεί να TD0.1/ED99.9 αυξηθεί η δόση χωρίς πιθανή εμφάνιση τοξικών εκδηλώσεων (θεραπευτικό εύρος ή θεραπευτικό παράθυρο ή κλινικός δείκτης ασφαλείας).

Πηγή (αρχείο σε pdf)

Δεν υπάρχουν σχόλια: